multiplicity

对于efficacy endpoints的分析，诺大一个RCT项目，一般不会只有单独的一个primary endpoint，在primary之外，都会有secondary、exploratory之类多个终点。在同一个研究中对多个检验假设分别进行统计推断，当结果的比较分析次数增多时，这就会引来多重性问题（multiplicity/multiple comparisons)，即，使得$I$类错误增大，以至于出现假阳性结论的药物上市的概率增大。

efficacy endpoints

我们这里主要介绍RCT中出现了多个efficacy endpoints时的多重性问题的其中一种解决策略。

提醒大家注意，当RCT的结论完全服从于primary endpoint的结论时，无论ensondary、exploratoty endpoints多少个，此时，不需要考虑multiplicity。

针对同一问题不同方面的不同endpoints，虽然有primary、secondary之分，如果我们认为次要指标的结果将有利于试验，此时，我们可以采用hierarchical testing的方式来依次进行统计推断。当且仅当上一级假设有统计学意义时，下一级才可以进行统计推断，否则整个序贯检验将被终止。在这种策略下，我们不需要校正$I$类错误。

我们来看一个实际应用这个策略的案例：

这个项目的SAP我已经放在了知识星球上(https://t.zsxq.com/10qxcDEKD)。

这种gate-keeping的方式，主要用于主要、次要指标共存时的假设检验，也非常好理解：一旦主要指标无统计学意义，则后续一切都将失去意义，无论其是否有统计学意义。类似的做法还有下面这个：

PFS will be analyzed first when approximately 264 events are reached. In line with the gate keeping strategy, ORR will only be assessed for superiority should PFS have demonstrated superiority.

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