肿瘤试验PFS和OS的矛盾

肿瘤试验常用终点

在肿瘤试验中，常用的评价终点有ORR可观缓解率、PFS、OS等。基于肿瘤负担改善程度的ORR以及PFS往往作为早期终点，来加速包括实体瘤在内的严重威胁患者生存的疾病的相关药物的上市审批。

在这类药物的临床试验中，由于ORR、PFS是在OS之前进行评估，因而可以尽可能提早上市。但是这同时带来了问题，OS被视为肿瘤药物疗效和安全性评价的金标准，ORR和PFS并没有提供足够的OS的信息，来评价药物的长期疗效和安全性。事实上，已经有很多RCT的结论显示，PFS和OS之间可能会存在相当大的矛盾。

PFS的改善并不意味着OS的改善，OS的改善也并不一定在PFS上显示。出现这种现象的原因，包括药物的类别、疾病自然史、后续治疗影响、终点的效应量以及药物的安全性特点。ORR、PFS着重评价药物前期疗效，对于药物的后期毒性以及进展后事件的评估有严重的低估。因而，尽管PFS证据足以支持药物的上市审批，但是FDA也同时要求有足够的OS信息进行长期的安全性的评价，这部分OS的信息可作为上市后承诺提供。

需要注意的是，PFS和ORR并不可以作为OS的替代终点，目前也没有足够的研究证据来证明它们之间的可替代性。FDA十分看重OS分析，出现OS损失的药物上市后可能会被撤回。

PFS和OS

对于PFS和OS不一致，一般，可能是由于药物的较大毒性，加上目前大多数药物都会长时间的给药，导致受试者因为AE事件出现dose interruption和dose reduction，继而在后续周期中不能完整地接受试验药物，进而对OS产生负面影响。FDA OCE (oncology center of excellence)目前也要求申办方基于药物的剂量与毒性之间的关系，在临床试验的早期阶段，探索药物的剂量优化 (dose optimazation)，来尽可能提高患者的依从性。

而对于肿瘤试验中早期终点和OS的统计学考虑，我们可以大致参考以下表格：

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