MMRM的SAS和R实现

Zhen Lu
Nov 20, 2023 2 min read 生物统计, SAS, R

missing data

在星球里，不断有小伙伴提问到missing data相关的问题。

question

missing data是个庞大的问题，我们只能在遇到具体的问题时对应给出回答，再争取由点到面。

一般，具体的思路如下：

landscape

今天我们主要讲一讲MMRM（mixed model repeated measures）。

MMRM

对于logitudinal data和重复测量数据，我们可以采用MMRM来分析。MMRM的基本思路是，将每个受试者的测量数据建模，然后将所有受试者的模型汇总，得到整体的模型。MMRM不具体地指定个体水平上的random effects，相反，其基于时间刻度上重复测量之间的相关性（残差相关）进行建模（不仅是估计means同时估计variances和covariances）。对于这个相关性的刻画，MMRM有着灵活的相关矩阵结构的假设，如unstructured (UN)、homogeneous Toeplitz (TOEP)、auto-regressive (AR(1))、heterogeneous auto-regressive (ARH(1))、compound symmetry (CS)、heterogeneous compound symmetry (CSH)等，可以用来估计固定效应，一般我们选择UN。而对于固定效应，MMRM可以估计每组每个时间节点endpoint的均值水平，如来自NEJM的下图。

fig3

而更为重要的是，MMRM可以基于所有现有的数据，包括missing data（missing at random），来估计固定效应。这一点是MMRM的优势，也是我们选择MMRM的原因。

下面我们将给出MMRM的SAS和R的实现。这里，我们dummy一个RCT的数据，两组，每组200个受试者，每个受试者有9周的测量数据（分值），无缺失，需要比较两组第9周分值相对于baseline改变（change from baseline）之间的差异，采用MMRM分析。

SAS

proc mixed data=adqs method=reml covtest;
  class usubjid avisit trt01p(REF='Placebo') region1;
  model chg = trt01p avisit base region1 trt01p*avisit / ddfm=KR;
  repeated avisit / subject=usubjid type=un;
  lsmeans trt01p * avisit / cl pdiff alpha = 0.05 obsmargins;
run;

除模型诊断等相关信息之外，主要least suqares means结果如下：

LSM

R

library(mmrm)
library(emmeans)
library(dplyr)
  fit_mmrm <- mmrm(
    formula = CHG ~ TRT01P + AVISIT + BASE + REGION1 + TRT01P*AVISIT +
    us(AVISIT | USUBJID),
    data = adqs,
    reml = TRUE,
    control = mmrm_control(method = "Kenward-Roger" , vcov ="Kenward-RogerLinear")
  )
summary(fit_mmrm)

二者结果基本一致，需要注意的是，在R中，利用以上代码的话，如果要获得组间LSM difference，我们需要另外编程来获得，具体的代码已经放进星球，欢迎大家下载查阅。

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Zhen Lu
Zhen Lu
Biostatistician, Clinical Epidemiologist

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